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PROTAC

pg电子娱乐PROTAC药物研发服务平台汇总了当前流行的热门的靶标蛋白配体；建立了广泛的热门靶向蛋白高度亲和力小分子及小分子片段化合物库（TPSM），广泛的E3连接酶，高度亲和力的小分子及小分子片段（E3SM）；建立了PROTAC Linker库,包括收集大量具有广泛多样性的双官能团连接体（BF-Linker）。这些积累的化合物库可以帮助客户快速高效地合成大量高活性PROTAC小分子，极大地提高采用PROTAC技术进行的药物研发过程。除了快速合成之外，pg电子娱乐可以为客户提供PROTAC体内外药效评价、药代动力学研究和安全性评价等服务。截至2024年6月底，pg电子娱乐已成功助力6个PROTAC药物获批临床，另外有20⁺PROTAC项目在研。

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PROTAC技术作用机制

1.PROTAC分子通过其一端的靶蛋白配体（POI Ligand）特异性识别并结合靶蛋白，通过其另一端的E3泛素连接酶配体（E3 Ligase Ligand）特异性识别并结合E3 Ligase；
2.形成P O I - P R O T A C - E3 ligase三元复合体；
3. 在此三元复合体中，靶蛋白POI被E3 ligase泛素化修饰，泛素化修饰了的POI随后被蛋白酶体识别并降解，由此抑制靶蛋白的功能。

PROTAC技术优势

改变靶点的“不可成药性”（undruggable）
PROTAC的作用分子机制是通过泛素-蛋白酶体系统降解靶蛋白，并非通过竞争结合以封闭靶蛋白功能区而发挥蛋白功能抑制作用，因此PROTAC对靶蛋白识别结合区不一定非得是活性区，结合力也不一定必须是高亲和力；这使得一些缺乏高亲和力小分子结合的“不可成药性”靶蛋白变成“可成药性”。
高效性
传统小分子抑制剂通过竞争结合靶蛋白活性功能域而抑制靶蛋白功能，所需小分子的量往往较大；而PROTAC通过泛素-蛋白酶体系统降解靶蛋白以解除靶蛋白功能，故具有可循环使用性、用量低和高效性的特点。
无免疫原性
与抗体药物相比，PROTAC不会引发抗药抗体产生。

pg电子娱乐PROTAC技术服务

PROTAC设计合成
pg电子娱乐有着多年的PROTAC合成经验，汇总了当前热门的多种POI配体，不同组织类型的E3 Ligase配体，并且建立了含数百种连接分子的Linker库。此外，pg电子娱乐成熟的计算机辅助药物设计技术平台，大大提高PROTAC的设计合成质量。
pg电子娱乐已经验证的PROTAC靶点有：IRAK4, AR, ER, IKZF1, IKZF2, IKZF3, BTK, EGFR, BRD4, BCL-xL, CDK4, CDK6, SMARCA2, SMARCA4, AKT, ALK, STAT3, SHP2, FGFR1, FGFR2, KRAS G12C, KRAS G12D等。
PROTAC体外研究
pg电子娱乐案例：
HiBiT-标签-POI 稳转细胞株高通量筛选：利用基因敲入技术构建的“内源蛋白-HiBiT”稳转株细胞，对PROTAC分子进行高通量筛选，计算DC₅₀。
pg电子娱乐案例：
Western Blot或者In-cell Western：通过WB实验检测初筛到的PROTAC分子对靶标蛋白的降解能力，分析DC₅₀值。
pg电子娱乐案例：
细胞毒性实验（CCK-8或CTG法）：检测上述筛选到PROTAC对癌细胞增殖抑制能力，分析IC₅₀值。
PROTAC体内药理药效研究
pg电子娱乐药理药效部紧跟行业发展与市场需求，不断完善创新，经过多年的经验累积，多方验证和长期实践考验，建立了完善的动物模型库，可根据客户的需求提供各种有效的动物模型，用来检测药物的有效性。实验动物有非人灵长类动物、犬、大小鼠、兔、豚鼠、小型猪等种类。pg电子娱乐已建立440+种肿瘤评价模型，为多种创新疗法赋能。
pg电子娱乐案例：
PROTAC药代动力学评价
pg电子娱乐DMPK团队，通过PROTAC技术原理，结合研发案例，利用完善的体外 ADME、体内PK测试平台，在小分子化合物研究基础上，建立起一套关于PROTAC药物的筛选和IND评价体系，关注药物的溶解度、渗透性、代谢稳定性、代谢产物鉴定与体内PK研究等，帮助客户快速推进PROTAC药物的研发。
pg电子娱乐案例：
下文中科研人员使用Thalidomide募集Cereblon/cullin 4A E3连接酶并通过 Linker进行固化，在小鼠中发现了具有良好口服药代动力学特性的高效AR降解剂 ARD-2128。
在此项研究中，科研人员通过pg电子娱乐评估了五种高效AR降解剂在小鼠中静脉和口服给药的药代动力学 (PK) 数据，其中最优化合物为ARD-2128。PK数据显示，ARD-2128具有出色的整体PK曲线：低清除率 (1.2 mL/min/kg) 和中高稳态分布容积 (V_ss为2.7 L/kg)。ARD-2128按2 mg/kg剂量静脉给药后的T_1/2为27.6小时，按5 mg/kg剂量口服给药后T_1/2为18.8小时。ARD-2128 (5 mg/kg) 在小鼠体内达到67%的口服生物利用度，通过口服给药有效降低AR蛋白并抑制肿瘤组织中的AR调节基因，从而有效抑制小鼠肿瘤生长且无毒性迹象。
五种化合物在雄性 ICR 小鼠中的 PK 数据汇总^[1]
此外，科研人员通过pg电子娱乐测试了ARD-2128在小鼠、大鼠、犬、猴和人五种属中的血浆稳定性。数据显示ARD-2128在所有五种属中都具有稳定的血浆稳定性。
ARD-2128 在五种属中的肝微粒体中代谢稳定性和血浆稳定性^[1]

总结

虽然拥有诸多优点，但PROTAC药物开发仍然面临许多技术难点。成药性是其难点。同时，需要寻找更多可用的E3泛素连接酶及其结合物。此外，还需要考虑如何改善大规模生产方案，提高产率，从而降低成本。
pg电子娱乐PROTAC药物研发服务平台不仅包含设计合成 PROTAC和进行PROTAC的体外活性研究，还能对PROTAC进行动物体内药效检测、药代动力学研究和安全性评价等，并汇总实验结果和材料进行 IND 申报，以助力客户加快PROTAC药物的研发进程。
pg电子娱乐部分助力PROTAC项目案例——
CG001419
2022年8月，睿跃生物（Cullgen）宣布用于治疗晚期实体瘤的TRK降解剂（CG001419）新药临床研究（IND）申请获批。CG001419是全球首创（First in class）的TRK (神经营养因子受体酪氨酸激酶)蛋白降解剂。CG001419作为全球首创的高选择性强效口服靶向蛋白降解剂，其适应症为用于治疗治疗NTRK基因融合、NTRK基因点突变和NTRK基因扩增或过表达晚期或转移性成人实体瘤。作为睿跃生物的合作伙伴，pg电子娱乐为CG001419的研发提供了符合中、美GLP规范的（包括药物代谢动力学研究和安全性评价在内的）综合性临床前研究服务，以合规、高效、高质的服务助力其成功获批。
GT919
2023年5月，标新生物分子胶降解剂管线1类新药GT919胶囊获得FDA批准进入临床试验，用于恶性血液肿瘤的治疗。该管线此前已于2022年12月20日获得国家药品监督管理局（NMPA）批准开展临床试验，目前正在中国进行I期临床研究。
对于GT919的研发，pg电子娱乐凭借扎实的研发实力，高效完成了其从药物发现到临床申报，包括药物发现、药学研究、临床前研究等一站式临床前研究服务。
GT929
2023年10月，标新生物第二个分子胶降解剂管线1类新药GT929胶囊获得FDA批准进入临床试验，用于治疗恶性血液肿瘤。该管线此前已于2023年7月获得NMPA批准开展临床试验。GT929是一款靶向IKZF1/3靶点的分子胶，在弥漫大b细胞淋巴瘤动物模型中显示了极佳的效果。
作为标新生物的战略合作伙伴，pg电子娱乐为GT929的研发提供了制剂研究、临床前研究（包括药效、药代、安评）以及撰写中英文申报资料等服务，为GT929快速实现中美双报双批提供了技术保障！
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参考文献：
[1]. Xin Han, et al. Strategies toward Discovery of Potent and Orally Bioavailable ProteolysisTargeting Chimera Degraders of Androgen Receptor for the Treatment of ProstateCancer. J Med Chem. 2021 Sep9;64(17):12831-12854.
[2]. AyeshaA Shafi, et al. Androgen receptors in hormone-dependent and castration-resistantprostate cancer. PharmacolTher. 2013 Dec;140(3):223-38.
[3]. Weiguo Xiang, et al. Discovery of ARD-2585 as an Exceptionally Potent and Orally Active PROTACDegrader of Androgen Receptor for the Treatment of Advanced Prostate Cancer. J Med Chem. 2021 Sep 23;64(18):13487-13509.
[4]Si-Min Qi, et al. PROTAC: An Effective Targeted Protein Degradation Strategy for Cancer Therapy. Front Pharmacol. 2021 May 7;12:692574.
[5] Galen Andrew Collins, et al. The Logic of the 26S Proteasome. Cell. 2017 May 18;169(5):792-806.
[6]Madhusoodanan Mottamal, et al. From Pure Antagonists to Pure Degraders of the Estrogen Receptor: Evolving Strategies for the Same Target. ACS Omega. 2021 Mar 30;6(14):9334-9343.
[7]Jared A M Bard,et al. Structure and Function of the 26S Proteasome. Annu Rev Biochem. 2018 Jun 20;87:697-724.[8]Xin Lin, et al. Targeting estrogen receptor α for degradation with PROTACs: A promising approach to overcome endocrine resistance. Eur J Med Chem. 2020 Nov 15;206:112689.

FAQs

PROTAC技术如何征用人体代谢机制起到药物作用的？

PROTAC技术的问世为解决小分子药物无法作用的蛋白靶点带来了极大的潜力，2017年以后，PROTAC技术飞速发展，从实验室走向工业界，药物研发巨头均纷纷加入该行列。细胞里面的蛋白质，用久了、变形了、功能部分丧失了，就通过E1和E2结合，活化泛素化酶，之后E3的泛素化酶，对你的蛋白质做一个标记，标记之后就有一个跨越过程，聚泛素化之后，蛋白酶体就对蛋白的抵物进行了识别，这是一个要清理的蛋白质，把这个蛋白进行拆除，这个目标把它降解为碎片蛋白，或者是氨基酸，也可以进一步利用。
如果说substrate这个目标蛋白，靶向蛋白、致病的蛋白，是不是这样就可以把致病的蛋白质给清理掉了，PROTAC就是采用了这样一个机制，来对这些致病的蛋白做一个清理的作用。比如说在E3泛素蛋白酶和目标蛋白，如果说没有连接，它是不会被降解的，因为它们中间没有任何的作用。而我们通过PROTAC把这两块给联系在一起，把E3 ligase和protein联系在一起，他们通过某种适当的空间构型，适当的距离、适当的构象，那么E3上面的连接的泛素，就可以适当的标记在目标蛋白上面，这个目标蛋白一个连接过程，一般是外面裸露的甘氨酸、赖氨酸，那么之后一个跨越过程，就是聚泛素化，聚泛素化之后就被蛋白酶体来进行识别，然后进行了降解，那么这样一个过程就把致病的目标蛋白就给清除掉了。PROTAC这一个小分子，它再把两块E3和目标蛋白进行连接之后，它可以再次循环回去，因为它是一个稳定的分子，
PROTAC分子研究和小分子药物研究的异同

PROTAC分子研究作为小分子药物的创新，它和传统的小分子药物的研究是否相同呢。事实上就是说PROTAC的分子量一般在700~1000这样子的范围，那么对于小分子的分子量一般比如说是在300~500之间。
PROTAC它的分子量大一些，那么分子的特性可能有一些是不一样的，但是它依然是个小分子，现在作用机制研究等过程包括它的生物核心的测试以及药物的发现其实都跟小分子是非常类似的。不一样的地方可能是PK的性质、化学的合成的性质、稳定性、溶解性这些可能有很多的不一样。
Protacs的优点

1.针对难以成药的靶点
（1）转录因子
（2）支架蛋白
2.消除致病蛋白质
3.易于开发具有高效/选择性的化合物
4.能在癌症治疗中克服耐药性问题