RAS是GTPase原癌基因家族成员，包括三个密切相关的RAS亚型：HRAS、KRAS和NRAS。在所有RAS亚型中，KRAS突变频率最高，其次是NRAS和HRAS。KRAS突变在胰腺癌、肺癌和结直肠癌中尤为常见。在癌症中最常发生突变的残基是G12、G13和Q61。KRAS蛋白存在两种剪接变体KRAS4A和KRAS4B，其中KRAS4B在人类细胞中占主导地位。

KRAS(Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homolog，Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物)基因是编码GTP/GDP结合蛋白的原癌基因，属于GTPase RAS家族。

KRAS蛋白作为分子开关，在GDP结合的无活性状态和GTP结合的活性状态之间循环。KRAS蛋白分别通过与GTP和GDP结合，在无活性形式和活性形式之间转换。

虽然KRAS蛋白具有内在的核苷酸交换和GTP水解，但其细胞信号传导状态是由鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEFs)激活引起的，如催化GTP结合的SOS(son of sevenless)和Ras鸟嘌呤核苷酸释放蛋白，以及GTPase激活蛋白(GAPs)催化的去激活作用，如刺激GTP水解的p120GAP和神经纤维蛋白(NF1)。

KRAS蛋白包含四个结构域。在三种RAS亚型中，N端的第一个结构域是相同的，第二个结构域的序列相似性相对较低。这两个区域对KRAS蛋白的信号功能都很重要，并共同形成了G-结构域。KRAS蛋白分子量为21 kDa，由6条β-折叠链(形成蛋白核心)和5条α螺旋结构组成，形成两个主要结构域：G结构域和C端结构域。KRAS的G结构域由残基1-166组成，包括GTP结合口袋，该区域对于下游效应物和GTPase激活蛋白(GAPs)之间的相互作用至关重要。G结构域是高度保守的，包含负责GDP-GTP交换的switch I和switch II区域。C端是一个包含CAAX (C=半胱氨酸，A=任意脂肪氨基酸，X=任意氨基酸)基序的高变区，引导翻译后修饰并决定细胞膜锚定。该区域在RAS蛋白的生物活性调控中起着重要作用。

KRAS是激活一系列信号分子的上游信号传感器之一，能够转导信号从细胞表面传递到细胞核，并调控一系列基本的细胞过程，如细胞分化、生长、趋化和凋亡。除了上述GTP/GDP结合外，KRAS信号的激活现在被认为是一个多步骤的过程，需要适当的KRAS翻译后修饰、细胞膜定位和与效应蛋白的相互作用。

KRAS蛋白的信号转导并不只发生在细胞膜上。KRAS对下游信号通路的激活也可以由亚细胞区域(如内质网和高尔基体)的信号触发。

在细胞外刺激作用下，从失活的RAS-GDP到激活的RAS-GTP的转化进一步促进了多种信号通路的激活，包括MAPK通路、PI3K通路和Ral-GEFs通路，其中以MAPK通路的特征最为明显。已知RAS-GTP直接与RAF蛋白结合，将RAF激酶家族从细胞质招募到膜上，在细胞膜上二聚化并活化。激活的RAF随后对其下游底物，即MEK和ERK进行一系列磷酸化反应，并传导生长信号。

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pg电子娱乐参与了上海光源的设计、建设和管理，这是一个用于大分子晶体学的工业光束线站，大分子光束线于2009年7月开通。

KRAS-G12D

KRAS-G12D with MRTX1133

KRAS-G12D with MRTX1133

在研究和开发的初始阶段，体外功能分析对候选KRAS靶向药物的实际评估至关重要。这些分析为验证KRAS靶向药物活性提供了科学依据，并提供了支持治疗效果的初步证据。因此，它们在KRAS靶向候选药物选择的决策过程中起着关键作用。

pg电子娱乐已经验证了KRAS突变细胞系的细胞毒性测试方法，2D和3D试验均可用于KRAS抑制剂的评估。

NCI-H358 (Lung, KRAS^G12C) Cell Cytotoxity Assay (3D)

NCI-H358 (Lung, KRAS^G12C) Cell Cytotoxity CTG Assay (2D; 3 days)

NCI-H358 (Lung, KRAS^G12C) Cell Cytotoxity CTG Assay (3D;12 days)

Medicilon Case: CDX - KRAS Mutation (G12C)

Medicilon Case: PDX -- KRAS Mutation (G12D)

Medicilon Case: AMG-510 Resistant Model - Calu-1 (G12C)

pg电子娱乐为KRAS靶向药物PK研究的关键参数提供高质量的定量分析，结果准确。

KRAS-PDEδ蛋白-蛋白相互作用是癌症治疗的一个极具吸引力的靶点。设计并合成了一系列高效的PROTAC PDEδ降解剂。最有潜力的Compound 17f是治疗KRAS突变型结直肠癌的PROTAC PDEδ降解剂。Compound 17f为KRAS-PDEδ相互作用的可成药性研究提供了新的化学工具或先导化合物。Compound 17f在SW480结直肠癌异种移植模型中具有显著的抑制肿瘤生长作用。这项验证研究为靶向KRAS-PDEδ相互作用的可成药性提供了新的策略，并为治疗KRAS突变型癌症提供了有效的先导化合物。

采用Sprague-Dawley (SD)大鼠进行Compound 17f的药代动力学研究。在剂量为50 mg/kg下腹腔注射给药后，分析Compound 17f在血浆中的浓度。这些试验由pg电子娱乐进行。Compound 17f的半衰期约为5.1 h，峰值浓度C_max为564 ng/mL。虽然Compound 17f的分子量较大(MW=723)，但能在大鼠体内有效吸收并达到足够的血浆暴露量，其曲线下面积(AUC)值为4710 h·ng/mL。

2022年5月，NMPA批准了信诺维抗肿瘤1类新药XNW14010的临床申请，拟用于治疗伴有KRAS G12C突变的晚期实体瘤。XNW14010是一种高选择性的小分子KRASG12C蛋白共价结合抑制剂。临床前实验数据显示XNW14010在不同的肿瘤模型中均有良好的抗肿瘤活性，且呈现良好的量效关系，并具有良好的经口给药药代动力学特征和较为理想的安全窗口。

劲方医药科技（上海）有限公司研发的氟泽雷塞，是一款高效口服KRAS G12C小分子抑制剂，通过共价不可逆修饰KRAS G12C蛋白突变体半胱氨酸残基，抑制该蛋白介导的GTP/GDP交换从而下调KRAS蛋白活化水平。依托成熟的药代动力学研究平台，pg电子娱乐为氟泽雷塞提供了早期阶段的动物实验药物代谢动力学服务，助力氟泽雷塞的早期开发。

参考文献：
[1] Pingyu Liu, et al. Targeting the untargetable KRAS in cancer therapy. Acta Pharm Sin B. 2019 Sep;9(5):871-879. doi: 10.1016/j.apsb.2019.03.002.
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[5]Tamas Yelland, et al. Stabilization of the RAS:PDE6D Complex Is a Novel Strategy to Inhibit RAS Signaling. J Med Chem. 2022 Feb 10;65 (3):1898-1914.  doi: 10.1021/acs.jmedchem.1c01265.
[6]Timothy H Tran, et al. KRAS interaction with RAF1 RAS-binding domain and cysteine-rich domain provides insights into RAS-mediated RAF activa-tion. Nat Commun. 2021 Feb 19;12(1):1176. doi: 10.1038/s41467-021-21422-x.